Автор: Денис Аветисян
Новый подход использует квантовый отжиг для выявления перспективных комбинаций лекарственных препаратов, основанный на анализе сетей взаимодействия белков.
В статье представлен метод квантового отжига, формулирующий принцип ‘Комplementary Exposure’ как задачу квадратичной неограниченной двоичной оптимизации (QUBO) для предсказания синергичных комбинаций лекарств.
Поиск эффективных комбинаций лекарственных средств представляет собой сложную задачу современной фармакологии из-за экспоненциального роста возможных сочетаний. В работе, озаглавленной ‘Network-based prediction of drug combinations with quantum annealing’, предложен алгоритм, основанный на квантовом отжиге, для выявления перспективных комбинаций препаратов, использующий принцип «комплементарной экспозиции» и сети взаимодействия белков. Алгоритм формулирует задачу как задачу квадратичной неограниченной двоичной оптимизации (QUBO), позволяя выявлять синергетические кандидаты на основе анализа модулей заболеваний. Может ли такой подход, сочетающий принципы сетевой медицины и квантовых вычислений, значительно ускорить процесс разработки новых терапевтических стратегий?
Сложные системы: от единичных мишеней к сетевой медицине
Традиционный подход к разработке лекарств зачастую концентрируется на воздействии на единичные мишени, игнорируя при этом сложность биологических процессов, лежащих в основе заболеваний. Это приводит к тому, что многие препараты демонстрируют ограниченную эффективность, поскольку болезнь развивается по множеству взаимосвязанных путей, а воздействие на одну мишень не может полностью остановить или обратить вспять патологический процесс. В результате, даже при успешном воздействии на предполагаемую причину заболевания, другие механизмы продолжают функционировать, снижая терапевтический эффект и создавая необходимость в более комплексных подходах к лечению.
В современной медицине все большее внимание уделяется сетевой медицине, подходу, который рассматривает заболевания не как результат нарушения работы отдельного гена или белка, а как следствие сбоев во взаимодействии сложных биологических систем. В основе этого подхода лежит протеин-протеиновое взаимодействие — сеть, состоящая из 243 603 связей между 16 677 белками. Изучение этой сети позволяет выявлять синергетические комбинации лекарств, воздействующих на различные узлы взаимодействия, что может значительно повысить эффективность лечения. Вместо поиска препаратов, направленных на единственную мишень, сетевая медицина стремится найти комбинации, которые модулируют всю сеть, восстанавливая нормальную функцию организма и преодолевая лекарственную устойчивость.
Переход к сетевой медицине обуславливает необходимость разработки специализированных вычислительных методов, способных анализировать и ориентироваться в сложных биологических сетях. Эти методы призваны выявлять закономерности и взаимосвязи между белками и другими молекулами, которые остаются незамеченными при традиционном подходе, ориентированном на отдельные мишени. Алгоритмы, способные моделировать взаимодействия в сети, состоящей из $243,603$ протеин-протеиновых взаимодействий между $16,677$ белками, позволяют предсказывать эффективность комбинированных лекарственных препаратов, воздействующих на несколько ключевых узлов сети одновременно. Такой подход позволяет не только повысить эффективность терапии, но и снизить вероятность развития лекарственной устойчивости, открывая новые перспективы в борьбе со сложными заболеваниями.
В основе разработки эффективных комбинированных терапий лежит точное понимание взаимодействий между белками в организме. Для конструирования и проверки надёжности этих сложных сетей, используемых в сетевой медицине, ключевое значение имеет ресурс BioSNAP DG-AssocMiner. Этот инструмент предоставляет обширные данные, охватывающие $243,603$ известных взаимодействий между $16,677$ белками, что позволяет исследователям не только моделировать биологические процессы с высокой точностью, но и выявлять потенциальные мишени для лекарственных препаратов, действующие в синергии. Благодаря BioSNAP DG-AssocMiner становится возможным предсказывать эффективность политерапии, учитывая комплексное влияние препаратов на различные звенья протеиновой сети, что значительно повышает шансы на успех в борьбе с болезнями.
Принцип комплементарного воздействия: ключ к синергии лекарств
В основе нашей стратегии лежит принцип “взаимодополняющего воздействия”, заключающийся в том, что эффективные комбинации лекарственных препаратов воздействуют на различные, но взаимосвязанные области внутри модулей заболевания. Этот подход предполагает, что наиболее результативным является сочетание препаратов, нацеленных на отдельные участки модулей, обеспечивая более полное покрытие патологического процесса. Вместо дублирования воздействия на одни и те же мишени, мы стремимся к одновременному воздействию на различные, но функционально связанные области внутри модуля, что позволяет усилить терапевтический эффект и минимизировать вероятность развития резистентности. Данная стратегия предполагает, что заболевание не является результатом нарушения работы одной мишени, а представляет собой сложную сеть взаимодействующих белков, требующую комплексного подхода к лечению.
Математическая формализация концепции комплементарной экспозиции осуществляется посредством количественной оценки разделения между мишенями лекарственных препаратов, используя сетевые метрики, такие как Separation Measure и Z-Score. Separation Measure рассчитывает минимальное количество шагов в сети взаимодействия белков, необходимых для соединения двух мишеней, отражая их сетевую дистанцию. Z-Score нормализует значение Separation Measure относительно ожидаемого расстояния между случайными парами мишеней, учитывая топологические свойства сети. Высокий Z-Score указывает на значительное разделение мишеней, подразумевая, что они воздействуют на различные, слабо связанные части модулей заболевания, и, следовательно, обладают комплементарным механизмом действия. Формула для Z-Score выглядит следующим образом: $Z = (S — \mu) / \sigma$, где $S$ — наблюдаемое значение Separation Measure, $\mu$ — среднее значение Separation Measure для случайных пар мишеней, а $\sigma$ — стандартное отклонение.
Стратегия подбора комбинаций лекарственных препаратов основывается на максимизации разделения между мишенями препаратов в сети взаимодействия белков. Выбор комбинаций с максимальным разделением направлен на достижение максимального охвата модуля заболевания и минимизацию избыточности. Это означает, что комбинации, воздействующие на отдаленные друг от друга участки модуля заболевания, предпочтительнее, так как они обеспечивают более полное воздействие на патологический процесс и снижают вероятность воздействия на одни и те же белки несколькими препаратами, что может привести к нежелательным побочным эффектам или неэффективности лечения. Количественная оценка разделения между мишенями проводится с использованием сетевых метрик, таких как Separation Measure и Z-Score, что позволяет объективно оценивать эффективность различных комбинаций.
Данный подход позволяет углубить понимание структуры и организации болезнетворных модулей, а также их связи с сетью белок-белковых взаимодействий. Анализ взаимодействия препаратов с различными компонентами модуля, в контексте общей сети, позволяет выявить ключевые белки и пути, вовлеченные в развитие заболевания. Изучение этих взаимосвязей способствует более точному определению мишеней для лекарственных препаратов и разработке комбинированных терапевтических стратегий, направленных на воздействие на несколько ключевых звеньев в патологическом процессе. Результаты позволяют не только расширить знания о механизмах развития заболеваний, но и предсказывать эффективность комбинированных схем лечения на основе сетевого анализа.
Квантовый отжиг: поиск оптимальных комбинаций лекарств
Задача оптимизации комбинаций лекарственных средств сформулирована как задача квадратичной безусловной двоичной оптимизации (QUBO), что позволяет использовать для её решения квантовый отжиг. В рамках QUBO, каждая переменная представляет собой бинарное решение о включении или исключении конкретного лекарственного препарата в комбинацию. Целевая функция $f(x) = \sum_{i} c_{i}x_{i} + \sum_{i,j} q_{i,j}x_{i}x_{j}$ минимизируется с использованием алгоритма квантового отжига, где $x_{i}$ — бинарная переменная, представляющая наличие или отсутствие $i$-го препарата, $c_{i}$ — линейный коэффициент, отражающий вклад препарата, а $q_{i,j}$ — квадратичный коэффициент, определяющий взаимодействие между препаратами. Такое преобразование позволяет эффективно использовать квантовые вычислительные ресурсы для поиска оптимальных комбинаций лекарств.
Формулировка задачи комбинации лекарств в виде задачи квадратичной безусловной двоичной оптимизации (QUBO) позволяет математически представить принцип сетевой комплементарности. В рамках данной формулировки, каждый ген и лекарство представляется бинарной переменной, принимающей значение 0 или 1, обозначающее отсутствие или наличие данного элемента в комбинации. Взаимодействие между генами и лекарствами, определяемое сетевой комплементарностью, кодируется в виде квадратичных членов в целевой функции $f(x) = \sum_{i} c_{i}x_{i} + \sum_{i,j} q_{i,j}x_{i}x_{j}$, где $x_{i}$ — бинарная переменная, представляющая i-й элемент, $c_{i}$ — линейный коэффициент, а $q_{i,j}$ — коэффициент, отражающий синергию или антагонизм между элементами i и j. Минимизация этой функции позволяет найти оптимальную комбинацию лекарств, максимизирующую желаемый терапевтический эффект, учитывая сетевые взаимодействия.
Для эффективной оценки и сравнения различных настроек гиперпараметров алгоритма квантового отжига использовалось моделирование квантового отжига (Simulated Quantum Annealing, SQA). Проводилось 1024 SQA запуска для каждой конфигурации гиперпараметров, что позволило обеспечить надежность и устойчивость полученных результатов. Такой подход позволяет систематически исследовать влияние различных параметров на производительность алгоритма и выбрать оптимальную конфигурацию для решения задачи оптимизации комбинаций лекарственных препаратов.
Калибровка гиперпараметров, в частности параметров $\gamma$ и $\beta$, является критически важной для достижения максимальной производительности алгоритма квантового отжига. Параметр $\gamma$ определяет силу взаимодействия между кубитами, влияя на скорость сходимости алгоритма к оптимальному решению. Настройка $\beta$ контролирует скорость изменения квантовых флуктуаций, что позволяет алгоритму эффективно исследовать пространство решений и избегать локальных минимумов. Оптимальные значения $\gamma$ и $\beta$ зависят от конкретной задачи и архитектуры используемого кваннового процессора, требуя эмпирической настройки для каждой комбинации лекарственных препаратов.
Подтверждение эффективности: от валидации к практическому применению
Для всесторонней оценки эффективности разработанной модели использовалась база данных непрерывных комбинаций лекарственных средств, что гарантирует соответствие результатов известным и проверенным терапевтическим стратегиям. Данный подход позволяет убедиться в способности модели выявлять комбинации, которые уже показали свою действенность в клинической практике, и служит надежным подтверждением ее потенциала. Использование тщательно отобранной и проверенной базы данных обеспечивает высокую степень достоверности полученных результатов и позволяет оценить применимость модели в реальных сценариях разработки лекарств, подчеркивая ее важность для ускорения процесса поиска новых, эффективных методов лечения.
Для количественной оценки способности модели приоритизировать проверенные лекарственные комбинации использовалась метрика средней точности (Average Precision). В качестве эталонного набора данных для валидации выступила база, содержащая 287 известных эффективных комбинаций. Выбор средней точности обусловлен её способностью учитывать как точность предсказаний, так и полноту охвата релевантных комбинаций в ранге предсказаний модели. Это позволяет объективно оценить, насколько хорошо модель выделяет наиболее перспективные сочетания лекарственных средств среди всего пространства возможных комбинаций, подтверждая её потенциал в ускорении процесса открытия новых лекарств и идентификации синергетических терапевтических стратегий.
Анализ взаимодействий мишеней лекарственных препаратов, представленный в виде сети белок-белковых взаимодействий, позволяет получить более глубокое понимание механизмов действия выявленных комбинаций. Картирование этих взаимодействий не просто подтверждает биологическую правдоподобность предложенных комбинаций, но и выявляет ключевые белковые комплексы и сигнальные пути, задействованные в их эффективности. Это позволяет исследователям понять, как различные препараты синергически воздействуют на организм, нацеливаясь на несколько компонентов сложной биологической системы. Визуализация этих связей на сети белковых взаимодействий предоставляет ценный контекст для дальнейших исследований и помогает в разработке более эффективных и целенаправленных терапевтических стратегий, выходящих за рамки простого перебора возможных комбинаций.
Полученные результаты демонстрируют значительный потенциал квантово-вдохновленного подхода в ускорении процесса разработки лекарственных препаратов и выявлении новых, синергетических терапевтических комбинаций. Исследование показывает, что предложенная методика способна эффективно определять перспективные сочетания препаратов, что может существенно сократить время и затраты на доклинические и клинические испытания. Выявление синергетических эффектов, когда совместное действие препаратов превосходит сумму их индивидуальных эффектов, открывает новые возможности для лечения сложных заболеваний и повышения эффективности терапии. Данный подход, опираясь на принципы квантовых вычислений, позволяет исследовать более широкий спектр комбинаций и выявлять неочевидные связи между молекулами, что способствует созданию инновационных лекарственных средств.
Работа демонстрирует, что попытки предсказать эффективные комбинации лекарств, основываясь на сложных сетях взаимодействия белков, неизбежно сопряжены с предвидением будущих отказов. Как будто каждый запуск алгоритма — маленький апокалипсис, предсказывающий не только успех, но и потенциальные побочные эффекты. Поль Дирак однажды заметил: «Я не знаю, что такое счастье, но если бы я мог найти его, я думаю, это было бы в математике». В данном исследовании, математическое моделирование, а именно формулировка принципа «дополнительного воздействия» как задачи QUBO, представляется не как поиск оптимального решения, а как попытка предвидеть все возможные исходы, включая те, что лежат за гранью ожиданий. Архитектура системы, построенная на принципах квантового отжига, не просто инструмент, а растущая экосистема вероятностей и взаимосвязей.
Что дальше?
Предложенный подход, формулирующий принцип «дополнительной экспозиции» в рамках квадратичной неограниченной двоичной оптимизации, несомненно, является шагом вперед. Однако, стоит признать, что «масштабируемость» — это всего лишь слово, которым мы оправдываем сложность. Сети взаимодействия белков — это лишь проекция реальности, и любое упрощение несет в себе риск упустить ключевые нюансы. Оптимизация, направленная на поиск синергетических комбинаций, однажды лишит систему гибкости, необходимой для адаптации к новым данным и непредвиденным эффектам.
Истинная проблема заключается не в скорости вычислений, а в понимании самих сетей. Недостаточно просто перебрать комбинации; необходимо понять, как эти комбинации влияют на динамику системы. Следующим шагом видится не улучшение алгоритмов квантового отжига, а разработка методов, позволяющих моделировать сложные взаимодействия на более глубоком уровне. Ведь идеальная архитектура — это миф, нужный, чтобы мы не сошли с ума, но миф этот не должен заслонять реальную сложность биологических процессов.
Системы не строятся, они растут. И задача исследователя — не создать идеальный алгоритм, а создать условия для самоорганизации и эволюции этих систем. Поиск синергетических комбинаций — это лишь первый шаг на пути к созданию по-настоящему адаптивных и устойчивых методов лечения.
Оригинал статьи: https://arxiv.org/pdf/2512.20199.pdf
Связаться с автором: https://www.linkedin.com/in/avetisyan/
Смотрите также:
- Нейронные Операторы в Энергетике: Новый Подход к Моделированию
- Квантовый сенсор: Оптимизация для быстрых и точных измерений
- Быстрая генерация текста: от авторегрессии к диффузионным моделям
- Квантовые ядра в работе: новый взгляд на классификацию данных
- Адаптивная Квантизация: Новый Подход к Сжатию Больших Языковых Моделей
- Синергия лекарств: поиск комбинаций с помощью квантовых вычислений
- Ранговая оптимизация без градиента: Новые границы эффективности
- Квантовые ядра: Гарантированная оценка точности
- Искусство отбора данных: Новый подход к обучению генеративных моделей
- Спектральная оптимизация: новый подход к созданию квантовых состояний
2025-12-24 22:01