Автор: Денис Аветисян
Новая модель FRAGMENTA объединяет фрагментный подход к проектированию молекул с самообучающимся агентом, значительно ускоряя поиск перспективных кандидатов в лекарственные препараты.
Представлен сквозной фреймворк FRAGMENTA, использующий фрагментное молекулярное представление и обучение с подкреплением для оптимизации лидирующих соединений в контексте разработки противораковых препаратов.
Несмотря на значительный прогресс в генеративном моделировании молекул для разработки лекарств, ограниченность данных для специфических классов соединений остается серьезной проблемой. В данной работе представлена система ‘FRAGMENTA: End-to-end Fragmentation-based Generative Model with Agentic Tuning for Drug Lead Optimization’, объединяющая фрагментный подход к генерации молекул с интеллектуальным агентом для автоматической оптимизации. Разработанный фреймворк демонстрирует улучшенную идентификацию перспективных соединений в реальных экспериментах по поиску противораковых препаратов, превосходя традиционные методы настройки. Сможет ли подобный подход к «обучению через диалог» с экспертами существенно ускорить процесс разработки новых лекарственных средств?
Вызов Молекулярной Сложности
Поиск новых лекарственных препаратов сталкивается с колоссальной проблемой масштаба химического пространства, насчитывающего, по оценкам, более $10^{60}$ потенциальных молекул. Традиционные методы, основанные на скрининге и комбинаторной химии, оказываются неэффективными в исследовании столь обширного ландшафта, поскольку требуют огромных временных и финансовых затрат. Учитывая, что лишь малая доля исследованных соединений демонстрирует желаемую биологическую активность и приемлемые фармакокинетические свойства, задача выявления перспективных кандидатов становится чрезвычайно сложной. Этот масштаб, в сочетании с необходимостью оптимизации молекул для улучшения их характеристик, существенно замедляет процесс разработки лекарств и требует инновационных подходов к преодолению этих препятствий.
Несмотря на значительный потенциал, современные методы глубокого обучения в разработке лекарств часто сталкиваются с проблемой обобщения. Модели, обученные на ограниченном наборе данных, нередко генерируют молекулы, которые, хотя и соответствуют заданным критериям, оказываются трудно синтезируемыми в лабораторных условиях. Эта сложность связана с тем, что алгоритмы не всегда учитывают тонкости химических реакций и практические ограничения синтеза, что приводит к появлению структур, нереализуемых на практике. В результате, значительная часть сгенерированных соединений требует существенной доработки или оказывается непригодной для дальнейших исследований, снижая эффективность процесса открытия новых лекарств и увеличивая затраты времени и ресурсов.
Представление молекулярной структуры в виде простого графа, как это часто делается в молекулярных графах, накладывает существенные ограничения на способность модели понимать сложные взаимосвязи внутри молекулы. Традиционный подход рассматривает атомы как узлы, а химические связи — как ребра, что упрощает структуру, но игнорирует важные аспекты, такие как трехмерная конформация, электронное распределение и слабые взаимодействия. Эти факторы критически важны для определения биологической активности и физико-химических свойств соединения. В результате, модели, обученные на основе упрощенных графов, часто демонстрируют ограниченную способность к предсказанию свойств новых молекул и генерации соединений с желаемыми характеристиками, что снижает эффективность процесса разработки лекарственных средств. Более сложные методы представления, учитывающие эти нюансы, необходимы для преодоления этих ограничений и повышения точности прогнозирования.
Фрагментные Модели: Строительные Блоки Инноваций
Фрагментные модели представляют собой подход к исследованию химического пространства, основанный на декомпозиции молекул на более мелкие, управляемые структурные единицы — молекулярные фрагменты. Вместо работы с полными молекулами, эти модели оперируют отдельными фрагментами, что позволяет значительно сократить объем пространства, подлежащего исследованию. Этот подход позволяет более эффективно исследовать взаимосвязи структура-активность, поскольку фокус смещается на отдельные строительные блоки и их комбинации. Такая декомпозиция упрощает процесс генерации новых молекул и позволяет более целенаправленно оптимизировать их свойства, концентрируясь на изменении или замене отдельных фрагментов, а не всей структуры в целом.
Фрагментные модели используют базовые структурные каркасы, такие как каркас Бемиса-Мурко, для направленной сборки фрагментов и обеспечения структурной целостности молекул. Каркас Бемиса-Мурко определяет кольцевую систему, которая служит основой для присоединения фрагментов, что позволяет создавать разнообразные молекулярные структуры, сохраняя при этом предсказуемые свойства и облегчая синтез. Использование таких каркасов позволяет эффективно исследовать химическое пространство, фокусируясь на модификациях вокруг стабильного структурного ядра и избегая нереалистичных или синтетически сложных соединений. Этот подход повышает вероятность получения соединений, пригодных для дальнейших исследований и разработки.
Использование фрагмент-ориентированного подхода значительно повышает синтезируемость молекул за счет конструирования из известных, коммерчески доступных фрагментов. Такой подход позволяет создавать библиотеки соединений, которые легче поддаются химическому синтезу, поскольку избегается необходимость в разработке сложных, многоступенчатых синтетических путей для de novo создания молекул. Кроме того, комбинация различных фрагментов обеспечивает генерацию разнообразных молекулярных структур, что расширяет возможности поиска новых соединений с желаемыми свойствами и позволяет исследовать большее химическое пространство по сравнению с традиционными методами, основанными на полном молекулярном дизайне.
Фрагментные представления молекул обеспечивают более детальное и выразительное описание, чем простые графовые методы. В то время как графовые модели оперируют с атомами и связями как едиными узлами, фрагментные представления разделяют молекулу на узнаваемые структурные фрагменты, такие как ароматические кольца, алифатические цепи или гетероциклы. Это позволяет учитывать не только связность, но и химическую природу отдельных частей молекулы, а также их пространственное расположение. В результате, фрагментные модели способны более точно описывать химические свойства и реакционную способность молекул, что особенно важно при моделировании взаимодействий с биологическими мишенями или предсказании физико-химических характеристик. Использование фрагментов позволяет более эффективно кодировать информацию о молекулярной структуре и упрощает задачу поиска и оптимизации новых соединений.
Агентный Искусственный Интеллект: Организация Молекулярного Дизайна
Агентная система искусственного интеллекта, состоящая из специализированных агентов, представляет собой эффективное решение для интеллектуального исследования фрагментного пространства в процессе молекулярного дизайна. Вместо использования единой модели, система распределяет задачи между несколькими агентами, каждый из которых отвечает за конкретный аспект проектирования. Эта модульная архитектура позволяет системе адаптироваться к сложным требованиям и эффективно исследовать широкий спектр молекулярных структур, значительно превосходя по производительности традиционные подходы. Разделение ответственности и возможность параллельной обработки данных позволяют оптимизировать процесс поиска новых молекул с заданными свойствами.
Агент извлечения (Extract Agent) предназначен для структурирования знаний, полученных в результате экспертной оценки предложенных молекулярных фрагментов. Он анализирует обратную связь, выделяя ключевые паттерны и правила, которые затем используются для улучшения процесса проектирования. Одновременно, агент запросов (Query Agent) решает задачу уточнения нечетких или неоднозначных требований, задаваемых пользователем. Он формулирует дополнительные вопросы и запросы, направленные на получение более точной и полной спецификации желаемых свойств молекул, что позволяет избежать неверной интерпретации и повысить эффективность поиска оптимальных решений.
LVSEF (Learned Vocabulary Selection via Exploration and Feedback) использует алгоритм Q-обучения для оптимизации выбора фрагментов при молекулярном дизайне. Этот подход позволяет динамически адаптировать используемый “словарь” фрагментов, максимизируя как разнообразие генерируемых молекул, так и их синтезируемость. Q-обучение позволяет агенту LVSEF оценивать “ценность” каждого фрагмента в контексте конкретной задачи, определяя, какие фрагменты наиболее эффективно способствуют достижению желаемых свойств молекулы и одновременно соответствуют критериям синтетической доступности. В результате, LVSEF способен находить оптимальный баланс между исследованием новых, потенциально полезных фрагментов и использованием проверенных, легко синтезируемых строительных блоков, значительно улучшая эффективность процесса молекулярного дизайна.
Агент Кода выполняет модификацию генеративной модели на основе уточненных знаний, полученных от других агентов системы. Этот процесс включает в себя корректировку параметров модели, архитектуры или обучающих данных с целью оптимизации процесса молекулярного дизайна. Изменения, вносимые Агентом Кода, направлены на повышение как разнообразия генерируемых молекул, так и их синтезируемости, что позволяет эффективно исследовать химическое пространство и находить соединения с заданными свойствами. Постоянная модификация модели обеспечивает непрерывное улучшение процесса дизайна, адаптируя его к новым знаниям и требованиям.
FRAGMENTA: Интегрированный Подход к Открытию Лекарств
Система FRAGMENTA представляет собой инновационный подход к разработке лекарственных средств, объединяющий методы фрагментного моделирования с возможностями агентного искусственного интеллекта. Такая интеграция позволяет создать целостный и эффективный конвейер проектирования молекул, где фрагменты служат строительными блоками для создания новых соединений. В отличие от традиционных методов, FRAGMENTA не просто перебирает большое количество вариантов, а активно использует искусственный интеллект для направленного поиска и оптимизации молекулярных структур. Это позволяет значительно ускорить процесс выявления перспективных кандидатов в лекарства и повысить вероятность их успешного связывания с целевыми белками, что подтверждается успешной идентификацией $13$ высокоаффинных соединений в ходе исследований и заметным улучшением результатов в реальных лабораторных условиях.
Система FRAGMENTA, объединяя фрагмент-ориентированное моделирование и возможности агентного искусственного интеллекта, позволяет генерировать молекулы с улучшенными показателями докинга. Высокие значения докинга свидетельствуют о повышенной вероятности прочного связывания с целевыми белками, что является ключевым этапом в разработке лекарственных препаратов. Такой подход позволяет создавать более перспективные соединения, обладающие потенциально высокой биологической активностью, и значительно ускоряет процесс поиска новых лекарств за счет эффективного прогнозирования взаимодействия молекул с белками-мишенями. По сути, FRAGMENTA оптимизирует молекулярную структуру для достижения максимального сродства к белку, повышая шансы на успех в доклинических и клинических испытаниях.
В рамках платформы FRAGMENTA успешно интегрирована система GENTRL, использующая подход, основанный на молекулярных фрагментах. Вместо проектирования сложных молекул «с нуля», GENTRL строит их из небольших, предварительно отобранных строительных блоков — фрагментов. Этот метод позволяет значительно расширить химическое пространство поиска и идентифицировать соединения, которые могли бы быть упущены при традиционных подходах. Использование фрагментов не только упрощает процесс моделирования, но и способствует созданию молекул с оптимальными свойствами для связывания с целевыми белками, что подтверждается повышенным количеством высокоаффинных кандидатов, выявленных благодаря интеграции GENTRL в FRAGMENTA.
В рамках разработанной платформы FRAGMENTA удалось идентифицировать тринадцать соединений-лидеров с высокой аффинностью к целевым белкам, что подтверждается показателями докинга, не превышающими значение $-6$. Данный результат почти вдвое превосходит эффективность традиционных методов, используемых в фармацевтической разработке. Увеличение количества высокоаффинных кандидатов существенно расширяет возможности для дальнейшей оптимизации и создания эффективных лекарственных препаратов, демонстрируя потенциал интегрированного подхода, сочетающего фрагмент-ориентированное моделирование и возможности искусственного интеллекта.
В ходе испытаний в реальной фармацевтической лаборатории, конфигурация «Человек-Агент» продемонстрировала впечатляющее увеличение эффективности выявления перспективных соединений — на 86% по сравнению с традиционными методами. Данный результат указывает на значительный потенциал синергии между человеческим опытом и возможностями искусственного интеллекта в процессе поиска новых лекарственных препаратов. Сочетание интуиции и знаний исследователей с вычислительной мощью и способностью агента анализировать большие объемы данных позволило существенно ускорить и повысить результативность начальных этапов разработки лекарств, открывая новые горизонты для инноваций в фармацевтической отрасли.
В ходе исследований, полностью автономная конфигурация “Агент-Агент” продемонстрировала выдающиеся результаты в идентификации перспективных молекул-кандидатов. Данная система, функционируя без участия человека в процессе оптимизации, выявила одиннадцать соединений с высокой аффинностью к целевым белкам, что подтверждается низкими значениями докинговой оценки (≤ -6). Эти результаты существенно превосходят показатели, достигнутые при использовании традиционных методов оптимизации, предполагающих постоянный контроль и корректировку со стороны исследователей. Данное достижение подчеркивает потенциал автономных систем искусственного интеллекта в ускорении и повышении эффективности процесса разработки лекарственных препаратов, открывая новые возможности для создания инновационных терапевтических средств.
Представленная работа демонстрирует, как попытки создания целостных систем, вроде FRAGMENTA, для оптимизации молекулярных структур, неизбежно приводят к сложным взаимосвязям и тонкой настройке. Подобно тому, как каждая архитектурная деталь пророчит будущие отказы, и FRAGMENTA, несмотря на свою элегантность, требует постоянной адаптации и «жертвоприношений» DevOps в виде ручной доработки и валидации. Брайан Керниган однажды заметил: «Простота — это конечное отсутствие чего-либо». Эта фраза как нельзя лучше отражает суть поиска оптимального баланса между сложностью модели и её практической применимостью в задаче разработки лекарственных препаратов, где каждый фрагмент, каждая связь имеет значение.
Что Дальше?
Представленная работа, стремясь к автоматизации поиска новых лекарственных соединений через фрагментный подход и агентное обучение, неизбежно добавляет еще одну ступень сложности в и без того хрупкую конструкцию современной биоинформатики. Разделение задачи на фрагменты — лишь иллюзия контроля над энтропией. Система порождает молекулы, агент их настраивает, но зависимость от исходного фрагментного словаря, от архитектуры агента, от случайности процесса обучения — всё это лишь отложенные точки отказа. Чем сложнее система, тем более предсказуем её коллапс.
В дальнейшем, вероятно, возникнет соблазн усложнить агентную систему, наделяя её способностью к самообучению и адаптации. Однако, подобное усложнение лишь усилит эффект «чёрного ящика», сделав невозможным предсказание её поведения. Поиск оптимального баланса между автоматизацией и контролируемостью — задача, обречённая на вечное решение. И всё же, система будет стремиться к зависимости, к состоянию, когда даже незначительное изменение в начальных условиях приведёт к катастрофическим последствиям.
В конечном итоге, прогресс в этой области, возможно, потребует отказа от иллюзии полного контроля и признания неизбежной взаимосвязи всех компонентов системы. Понимание того, что каждая архитектурная оптимизация — это пророчество о будущем сбое, может стать ключом к созданию более устойчивых и надёжных решений. И даже тогда, система всё равно рухнет. Просто позже.
Оригинал статьи: https://arxiv.org/pdf/2511.20510.pdf
Связаться с автором: https://www.linkedin.com/in/avetisyan/
Смотрите также:
- Восполняя пробелы в знаниях: Как языковые модели учатся делать выводы
- Квантовый Монте-Карло: Моделирование рождения электрон-позитронных пар
- Квантовый скачок из Андхра-Прадеш: что это значит?
- Виртуальная примерка без границ: EVTAR учится у образов
- Геометрия на пределе: как алгоритмы оптимизации превосходят языковые модели
- Разгадывая тайны квантового мира: переработка кубитов и шум как тайная приправа?
- Оптимизация партийных запросов: Метод имитации отжига против градиентных подходов
- Эмоциональный отпечаток: Как мы научили ИИ читать душу (и почему рейтинги вам врут)
- Скрытая сложность: Необратимые преобразования в квантовых схемах
2025-11-26 17:17